L’université Shibusen est réputée pour ses chasseurs de démons, les Meisters. Chacun d’entre eux a en sa possession une Soul Eater, arme qui peut prendre forme humaine. Leur nom vient du fait qu’elles avalent les âmes des démons. Une fois que l’arme atteint 99 Œufs de Kishin (âmes), une dernière âme doit être dévorée, celle d’une sorcière, pour acquérir le statut de Death Scythe, « Faux de la mort ».

Maka, Blackstar et Kidd the Death ainsi que leurs armes respectives, Soul, Tsubaki et les sœurs Thompson partent donc à l’aventure dans laquelle de nombreuses péripéties les attendent !